《自然》：千里之外取越狱癌细胞首级！科学家发现CD4＋T细胞新抗癌机制

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在癌症免疫治疗的大时代，CD8和CD4阳性T细胞的地位差异着实有点大，相比直接冲在前线，用细胞毒性效应抗癌的CD8阳性T细胞，一部分CD4阳性T细胞的免疫抑制效应，着实显得有点“拖后腿”。

【资料图】

不过近年来的基础研究也显示，CD4阳性T细胞中同样有能杀伤癌细胞的亚群，而且它们的主要目标还是低表达MHC-I类抗原、具有一定免疫逃逸能力的癌细胞，这类CD4阳性T细胞就以此与CD8阳性T细胞实现了互补。

今天登上《自然》的一项最新重磅研究，又揭示了CD4阳性T细胞的最新抗癌机制：德国马格德堡大学的研究团队发现，位于肿瘤边缘部位的CD4阳性T细胞，可以通过与特定抗原提呈细胞的相互作用，“远程控制”具有免疫逃逸能力的癌细胞，因炎症性死亡（Inflammatory Cell Death）丧命！

而介导这种杀伤作用，只需要很少量的特定亚群CD4阳性T细胞（CD4+1型辅助性T细胞）就够了，效果比使用大量的CD8阳性T细胞还要好，这将为基于CD4阳性T细胞的细胞免疫疗法开发，提供全新的探索思路[1]。

论文首页截图

为了单独评估CD4阳性T细胞的抗癌战斗力，德国研究者们首先构建了能够直接对比CD4和CD8阳性T细胞的过继性细胞疗法（ACT）小鼠模型，发现CD4阳性T细胞虽然扩增不多，只占小鼠体内免疫细胞总数的1%（转移进小鼠体内7天时），但足以清除植入的黑色素瘤，和CD8阳性T细胞ACT的效果相当。

而且研究选用的是B16黑色素瘤细胞系，缺乏可被CD4阳性T细胞直接识别的MHC-II类分子表达，据此研究者们推测，CD4阳性T细胞可能是借助树突状细胞等抗原呈递细胞，间接识别并杀伤癌细胞，实验也验证了这一猜想，并且清除CD8阳性T细胞或NK细胞，并不影响CD4阳性T细胞的杀伤力。

在进一步分析肿瘤浸润T细胞的空间分布时，研究者们观察到了有趣的一幕：能杀伤肿瘤的CD4阳性T细胞，基本只在肿瘤的边界即浸润切缘（Invasive Margin）处有少量分布，并与抗原提呈细胞相互作用，而且CD4阳性T细胞是“安营扎寨”的，不会像CD8阳性T细胞一样深入肿瘤、到处游荡。

CD4阳性T细胞（绿色）几乎只存在于浸润切缘处，分布与CD8阳性T细胞（红色）完全不同

从这些发现来看，CD4阳性T细胞不直接识别、也不直接杀伤癌细胞，那么它们是怎么四两拨千斤，有效清除肿瘤的呢？研究者们分析了以CD4阳性T细胞作为ACT后，肿瘤浸润免疫细胞的基因表达变化情况，发现与干扰素应答有关的基因表达显著上调，响应的免疫细胞则主要是单核-巨噬细胞网络。

双光子显微镜下的CD4阳性T细胞（绿色）与单核细胞（褐色）

进一步分析显示，CD4阳性T细胞激活的抗肿瘤免疫应答，类似1型辅助性T细胞介导、对抗外来病原体的免疫应答：在CD4阳性T细胞和体内固有免疫刺激的共同作用下，未成熟的单核细胞响应干扰素信号，被招募到肿瘤微环境内。

单核细胞首先会转变为有效杀伤癌细胞的效应表型，然后在CD4阳性T细胞的指挥下，这些效应型单核细胞会释放一氧化氮，诱导癌细胞发生炎症性细胞死亡，从而使CD8阳性T细胞束手无策的肿瘤被成功清除。

作用机制总结

研究者们在论文中表示，目前基于CD4阳性T细胞的ACT治疗已经初获成功，而本次研究揭示的CD4阳性T细胞作用机制，有望在未来指导更高效的细胞免疫疗法设计，并且攻克一些治疗难度较大的肿瘤，期待它们的表现吧~

参考文献：

[1]Kruse B, Buzzai A C, Shridhar N, et al. CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours[J]. Nature, 2023.

本文作者丨谭硕

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